Semasa peringkat awal Perang Vietnam. Peranan utama F-8 Crusader adalah sebagai pesawat peninjau, dengan diiringi pesawat pejuang. Selain itu, pesawat ini juga menjalankan operasi pengeboman, misi mengiring dan MigCAP (Mig Combat Air Patrol).

Pesawat F-8 Crusader mencatatkan kadar kemenangan (kill ratio) terbaik di kalangan pesawat pejuang Amerika Syarikat, dengan 19 kemenangan berbanding 3 pesawat yang musnah. Hampir kesemua daripada kemenangan direkod menggunakan misil AIM-9 Sidewinder. Selepas ketibaan pesawat F-4 Phantom II, kejaguhan F-8 Crusader berpindah ke tangan F-4 Phantom II.

Pesawat F-8 Crusader juga kadang kala digunakan sebagai umpan (decoy) dalam pertarungan dengan sistem SAM kendalian Vietnam Utara, dengan membiarkan radar sistem pertahanan menjejak pergerakan mereka dan membolehkan pesawat pengebom menyusup ke kawasan sasaran. Di antara tahun 1964 hingga 1973, 68 buah pesawat F-8 Crusader ditembak jatuh oleh aktiviti musuh. Sejumlah 166 buah pesawat F-8 Crusader musnah semasa Perang Vietnam iaitu 23 pesawat Kor Marin dan 143 pesawat Tentera Laut. Jumlah ini adalah 13% daripada keseluruhan bilangan pesawat F-8 Crusader yang dibina. Namun demikian 76 daripada 166 pesawat F-8 Crusader musnah akibat kemalangan dan bukannya semasa pertempuran.